长久以来，治愈老年性黄斑变性（AMD）的希望一直渺茫.
在过去的十年里，经过130多次临床试验来测试潜在的AMD药物, 对于超过2000万55岁及以上的美国人来说，这种慢性疾病仍然是导致失明的主要原因.
All the while, Gregory S. Hageman, PhD, and his research team at the John A. Moran Eye Center’s 莎朗·埃克尔斯·斯蒂尔转化医学中心 一直在悄悄地探索AMD背后的基因. 哈格曼称他的团队是“我一生中有幸与之共事的最有才华、最热情的一群人”.”
他们不懈的努力已经将更深层次的基因理解转化为一种新的治疗方法，这种治疗方法将改变AMD患者及其家人的前景.
A New Hope
长期以来，医生们一直认为AMD是一种有两个阶段的单一疾病. 早期阶段的个体发展为小毒品, 黄斑下形成的脂肪蛋白的黄色沉积物, 视网膜中支持看清细节的区域. In the later stage, 黄斑变性伴或不伴视网膜下相关异常血管的生长.
哈格曼从20世纪80年代末开始分析AMD. He first assessed what drusen were made of, 识别与补体系统相关的蛋白质宿主，补体系统是人体免疫系统的一个组成部分，攻击入侵细胞并引发炎症. A decade later, 他发现了一种叫做补体因子H的基因与AMD的遗传联系，这种基因调节着补体系统. Most recently, SCTM的研究为眼科带来了伽利略时刻：AMD不是一种生物疾病. It’s at least two.
位于1号染色体上的补体系统基因引起一种疾病. 在第10号染色体上发现的一对不相关的基因指导着第二种基因. Together, 这两个遗传区域占患AMD遗传风险的90%以上.
有两份1号染色体风险基因的人, or homozygous carriers, are at significant risk for AMD. 然而，有些人携带的1号染色体基因可以保护他们免受AMD的侵害. 那些有一个或两个保护性基因的人风险较低.
“问题的关键在于，这种疾病实际上至少是两种不同的疾病，”哈格曼说. “我认为，最近的临床试验之所以失败，是因为缺乏这种理解. Sadly, 公司可能已经有了一种药物，可以对1号染色体导向的AMD患者起作用, 但不排除10号染色体定向的AMD患者, they weren’t able to observe an effect.”
A Personalized Approach
From a practical standpoint, 知道老年性黄斑变性至少是两种疾病，就不可能有一刀切的治疗方法. Instead, 哈格曼采取了一种个性化的医疗方法，根据每位患者的基因定制治疗方案. 利用代表7个基因型组的350名捐赠者的眼组织，SCTM生成了9个.20亿个数据点的数据解构复杂的分子途径参与染色体1和染色体10定向AMD. 这项研究支持了一种新的治疗方法的开发，旨在大发娱乐1号染色体AMD遗传风险最高的患者。哈格曼估计，这些患者在美国AMD患者中占很大比例.S. alone.
SCTM与新成立的创业公司Voyant biotheraptics合作，将这种新疗法商业化, 哪些药物会被送到视网膜，以减缓甚至停止疾病的进展. Pre-clinical testing exceeded expectations, 而且已经获得了进行临床试验的资金.
2017年，FDA批准了首个遗传性眼病的基因疗法. 随着医生和研究人员接受个性化医疗，SCTM治疗可能成为下一个这样的治疗方法.
“未来的梦想是最终完全根据基因来治疗病人,” said Hageman. “If I am a patient, 我有一个儿子，但有70%的机会患上AMD, I would want to be treated early. This is personalized medicine at its best. This is the world we’re going to live in.”
SCTM将很快开始一项严格的新研究，旨在充分了解AMD在遗传亚群患者中的进展情况. 那里是世界知名的临床医生、研究人员和配偶的聚集地 Monika Fleckenstein, MD, and Steffen Schmitz-Valckenberg, MD,
“我不认为有人在做格雷格正在做的事情. 有些人做一些单独的小元素. 但世界上没有其他人拥有同样的愿景和动力, and team and resources.”
The DREAM1 Study
“参与其中是一生难得的机会. Greg is a pioneer in AMD research, 顺理成章地，他过去30年的所有研究工作现在都以干预性试验告终.”
Fleckenstein是SCTM的长期合作伙伴，将于2019年加入莫兰的全职教师，担任波恩大学眼科临床试验中心的前主任. 她将负责DREAM1研究（以Hageman治愈AMD的梦想命名，是Drusen染色体1型AMD终点评估形态学研究的简称）。, 这将决定纯合染色体1导向的AMD在患者中如何发展以及在疾病中适当的治疗阶段.
和哈格曼一样，弗莱肯斯坦认为，在疾病早期阶段进行治疗至关重要.
“大发娱乐都担心会出现无法挽回的情况，你根本无法挽救视网膜,” said Fleckenstein. “如果你有一个持续12个月的临床试验，视网膜已经注定要死亡, treatment is not going to work. 治疗的时间和你选择的评估成功的方法需要结合在一起.”
影响广泛的DREAM1计划将包括美国各地的中心.S. and Europe, won’t stop at chromosome 1. 这项研究将收集类似的数据，以支持对10号纯合染色体AMD患者的治疗，然后继续研究大量其他基因组合.
Armed with DREAM1 study data, Fleckenstein和Schmitz-Valckenberg将制定测量视网膜变化的标准，并确定用于评估基于1号染色体的治疗成功的方案.
Finding the Right Measures
作为波恩大学数字眼底检查分级（GRADE）阅读中心的负责人，他的眼科成像研究获得了国际认可, 施密茨-瓦尔肯伯格今年也将加入莫兰，成为该校的全职教员.
作为一个孩子，Schmitz-Valckenberg被摄影作为一种爱好所吸引. 现在，他站在了使用各种成像技术来绘制老年性黄斑变性视网膜衰退阶段图的最前沿. 他最近作为一个国际小组的成员发表了晚期AMD临床研究的成像协议.
视力常被用来评价眼科临床试验的成功与否, but is a poor outcome measure for AMD. 成像可能显示视网膜中细胞正在死亡的萎缩区域, 然而，AMD患者在视力慢慢恶化之前，通常会有一段时间的正常视力. What’s more, rates of deterioration vary. Schmitz-Valckenberg将在Moran建立一个新的阅读中心来评估视网膜图像, 不仅测量萎缩，而且测量疲劳和视网膜敏感性.
“最好的情况是，你展示的统计数据表明，这种治疗方法比安慰剂有效, 但你也必须证明对病人的影响——例如, 退化或患者没有出现萎缩,” he said.
As the therapy advances, 全国和世界各地的机构都将参与临床试验——所有的图像都将发送到莫兰的阅读中心进行系统的检查, rigorous analysis.
“对于AMD的研究来说，莫兰是世界上最好的地方. 很多人都对AMD的研究感兴趣，很多事情都在进行中. But we really want to do profound research, 我相信格雷格在大发娱乐做的事情是经过深思熟虑的.”
The Power of a Dream and a Team
In the past year, Hageman已经招募了其他几位顶尖的研究人员加入SCTM团队，担任全职和兼职的角色.
当被问及是什么让他坚持了三十年, 首先是通过联邦资助的起起伏伏，然后是经过多年的系统研究，因为一些科学家批评他没有立即发表他的发现, 哈格曼的回答是：“一个人必须要固执, 坚持梦想，和志同道合的人在一起. 大发娱乐所从事的这种工作确实需要一个村庄来做, 大发娱乐建造了一个令人难以置信的村庄来完成这个任务
through.”
To get this far, Hageman says, it’s taken the support of more than 4,800名患者参加了SCTM遗传学研究, 成千上万的器官捐献者将目光投向了科学, 慷慨的慈善家捐赠了数百万美元, 以及与私营行业合作伙伴的独特合作. Not to mention the leadership of Moran CEO Randall J Olson, MD他支持SCTM的非传统方法来快速追踪新疗法.
哈格曼说：“学术界必须达到一个允许人们采用这种独特方法的地方. “如果不是兰迪·奥尔森（Randy Olson）看到了这一点，大发娱乐就不可能取得今天的成就.”
SCTM研究活动不仅对AMD的治疗有希望, 但也适用于与补体系统遗传有关的许多其他疾病.
“未来大发娱乐将使用大发娱乐为1号和10号染色体导向的AMD设计的药物，并用它们来治疗其他全身性疾病,” he said with a smile. “But that won’t be my job. That we will save for the young folks.”
A GROWING TEAM
SCTM最近招募了9位国际专家，大发娱乐将首个基于患者基因组成的AMD治疗方法引入临床试验。
Catherine Bowes Rickman, PhD, adjunct professor; Duke University Eye Center, 临床前药物测试和建模专家, and the pathobiology of AMD.
Eugene de Juan, MD, adjunct professor; University of California, San Francisco, a renowned retinal specialist, inventor, 专注于眼科医学和外科治疗的企业家, including
advances in drug delivery techniques for AMD.
Monika Fleckenstein, MD, adjunct professor; University of Bonn, Germany, an international authority on the design, conduct, 视网膜疾病介入治疗的临床试验分析.
Tiarnan Keenan, MD, PhD, adjunct professor; National Institutes of Health National Eye Institute, 他是黄斑变性发病机制方面的专家，曾与哈格曼一起担任美国医学博士.K./U.S. 富布赖特学者，现在将协助SCTM的研究.
Anat Loewenstein, MD, adjunct professor; Tel Aviv University, Israel, 眼科主任兼萨克勒医学院副院长, an expert in early detection of AMD,
视网膜毒性药物，以及玻璃体视网膜手术.
Philip Luthert, MBBS, FRCP, FRCPath, FRCOphth, adjunct professor; former director of University College London Institute of Ophthalmology, 在组织水平上研究AMD的主要眼科病理学家，他将分析大规模的遗传, clinical, and other datasets.
Steffen Schmitz-Valckenberg, MD, adjunct professor; University of Bonn, Germany, 高分辨率视网膜成像方面的知名专家，将为临床试验设计大发娱乐提供信息，并制定评估患者数据的方案.
Larry A. Wheeler, PhD, research professor; University of Utah, 他是AMD药物发现和开发的专家，也是Allergan生物科学的前高级副总裁, 它与哈格曼的团队合作进行了一项强有力的基因表达研究.
Moussa Zouache, PhD, 犹他大学眼科研究助理教授 & Visual Sciences, 一位来自法国的数学建模专家，他将评估一组组织学, clinical and genomic data, screen drug data, and identify responders to treatment.
The group joins SCTM adjunct professors Karen Curtin, PhD, MStat; and Debra A. Schaumberg, OD, MPH, ScD. 支持SCTM的临床和研究团队负责人是吉尔·哈格曼, RN; Burt Richards, PhD; Brandi Williams, PhD; and Lisa Nichols.
“你选择合作者是因为信任感, shared values, shared sense of mission, and shared focus. 由此产生的是继续工作的能力——所以有很大的挑战需要解决, that can be sorted, and the process of doing it is fun.”
“我所见过的一些最有才华的科学家在SCTM做了很多非常好的科学研究. 现在一切都准备好了，我可以用实际数据来测试我一直在做的理论工作，并通过使用工程工具来大发娱乐推进项目, modeling, and biology to solve problems.”
TIMELINE TO TREATMENT
Eye Repository
1987
Gregory S. 哈格曼博士开始收集人类捐赠的眼睛来研究AMD的生物学. Today, his repository includes over 8,500 pairs, 世界上最大的致力于正常和病变视网膜组织的研究.
Landmark Finding
2000
哈格曼发现1号染色体上的补体因子H （CFH）基因异常, 哪一种调节人体免疫系统的一部分, are associated with an increased risk for, or protection from, developing AMD. 他提交了许多专利申请，并于2005年出版了他的作品.
2006
美国国立卫生研究院授予哈格曼2300万美元用于研究CFH疾病的作用. 该项目包括来自12个国家和国际机构的同事.
2007
Hageman founds Optherion, Inc.该公司筹集了4500万美元用于开发AMD的治疗方法.
New Opportunity in Salt Lake City
2009
哈格曼建立了莫兰转化医学中心（CTM），以快速、经济有效地将科学发现转化为致盲眼病的诊断和治疗方法, with a focus on AMD.
Genetic Study
2010
CTM开始招募参与者进行AMD的基因研究. 到目前为止，有4800多名患有或没有AMD或有家族病史的人参加了这项研究. 对研究参与者进行筛选和基因分型，用于未来的AMD治疗试验. 这项工作包括与犹他州人口数据库的合作, 世界上最丰富的遗传和其他深入健康信息来源之一.
Two Distinct Diseases
2011
CTM证实AMD至少是两种不同的疾病, 每种方法都可能需要自己的独特之处
course of treatment.
- A cluster of genes on chromosome 1, 哪一种在免疫系统中起关键作用, causes one form
of AMD. - A pair of genes on chromosome 10, 它们控制着眼睛后部的一条重要通道, 会导致第二种不同的黄斑变性.
1号和10号染色体占患AMD风险的90%以上.
Biotechnology Partner
2012
哈格曼和同事们发现了Voyant生物疗法公司, LLC, 这是一家与Moran合作的生物技术公司，旨在将CTM内的科学发现商业化. Voyant调解CTM和Allergan， Inc .之间的合作关系. 加快新型AMD治疗药物的开发步伐.
Therapy Targets
2014
一项大规模的CTM/ allergan基因表达研究产生了大约9.20亿数据点，为基因导向AMD的治疗靶点大发娱乐提供了新的亮点.
Major Gifts
2016
CTM更名为莎朗·埃克尔斯·斯蒂尔转化医学中心（SCTM），以纪念莎朗·埃克尔斯·斯蒂尔, 谁认捐了900万美元来支持它的使命，作为许多慷慨捐助者支持的更大筹款活动的一部分.
Clinical Trial In Sight
2018-2019
SCTM开发了一种新的治疗1号染色体定向AMD的方法, 临床前测试产生可行的候选药物. 莫兰和一家医疗保健投资公司承诺为这种新疗法的临床试验大发娱乐提供大约5000万美元的资金. SCTM团队继续寻求治疗10号染色体型AMD的方法.
2020
SCTM和Voyant预计将启动1期试验.
Speaking Engagements
2019
Hageman will speak at two upcoming conferences:
- 第十二届补体疗法国际会议，罗德岛，希腊
补体导向的年龄相关性黄斑变性是一种独特的疾病子集：基因导向治疗和患者分层将是未来临床试验的谨慎策略
Gregory S. Hageman, Burt Richards, Chris Pappas, Robert Anstadt, Jin Liu, Brandi Williams, Nathan Seager, Larry Wheeler, Karen Curtin, and Jill Hageman
- 第七届AMD国际dog研讨会，德国巴登-巴登