In 2012, four-year-old Bertrand Might 成为第一个被诊断患有一种罕见的遗传疾病的病人，这种疾病被称为n -聚糖酶（NGLY1）缺乏症. 这种情况的发现和伯特兰的诊断使医生能够寻找其他有同样遗传缺陷的儿童. 从那时起，又发现了60多名患者. 这种疾病影响身体的每个系统，其特点是肌肉张力低, seizures, developmental delays, and an inability to produce tears.
不幸的是，伯特兰于10月去世，年仅12岁. 虽然他的生命短暂，但他的遗产将使世界各地的儿童受益. Through their website, NGLY1.org, 伯特兰的父母收集并分享了大量的研究和家庭故事，以大发娱乐教育和告知社区. As more patients have been identified, 很明显，即使相同的基因在所有人身上都失活了, 他们的症状和疾病的严重程度差别很大.
Geneticist Clement Chow, Ph.D., 犹他健康大学人类遗传学系助理教授, 研究果蝇的NGLY1缺乏症, Drosophila melanogaster. 要了解疾病的症状如何变化如此之大, 他和他的同事们正在寻找与NGLY1相互作用的其他基因. In a paper published in eLife, Chow报告说，他的实验室已经发现其中一种相互作用的基因可以减缓疾病的严重程度. The gene, called ncc69, has a human counterpart called NKCC1. 他们的实验表明，NGLY1在化学上修饰了NKCC1. 研究这种相互作用可以大发娱乐阐明NGLY1缺乏如何影响身体.
Common diseases, such as heart disease or cancer, 由许多遗传和环境因素共同引起, 而罕见疾病更可能是由单一基因引起的. 但每一种单基因疾病的发生都与个体患者独特的基因背景有关, 从父母双方遗传的不同基因变异的拼凑. 患有NGLY1缺乏症的儿童在生命早期就开始出现严重症状, 表明环境差异, such as diet, aren't a key factor. 更有可能的是，他们其他基因的差异正在影响这种疾病的临床病程.
研究人员分析了存活和死亡果蝇之间的基因差异, 列出了一系列可能起作用的候选基因.
寻找与NGLY1协同工作的基因, 研究人员需要使用具有不同遗传背景的果蝇. 然而，实验室里的苍蝇是近亲繁殖的，在基因上是相同的. 为了接近在人类中发现的自然遗传多样性，Chow转向了一种名为“基因”的资源 Drosophila Genetic Reference Panel. 它收集了200种不同的果蝇种类, 它们都是从同一个原始种群中繁殖出来的，但每一个都与其他种群有一点不同.
“这就像你抽样了200个北欧人，”Chow说. “他们有很多共同的基因变异，但也有很多差异."
在每一种果蝇中，Chow和他的研究小组交换了一种不工作的基因拷贝 NGLY1 基因，然后寻找生存的差异. Strikingly, 果蝇的遗传背景严重影响了没有NGLY1的幼蝇的存活时间.
“这些苍蝇都携带着同样的疾病突变，应该会导致同样的疾病," Chow says. "Yet here we're seeing that, in some genetic backgrounds, 他们根本无法忍受NGLY1缺乏. 在某些基因背景下，所有果蝇都存活到成年."
研究人员分析了存活和死亡果蝇之间的基因差异, 列出了一系列可能起作用的候选基因. 他们开始研究其中一个候选者， NKCC1, and soon switched from flies to mice.
“当大发娱乐在处理苍蝇方面遇到瓶颈时, 大发娱乐决定转向小鼠模型，试图充分表征NKCC1和NGLY1是如何相互作用的," Chow says.
In cells from mice, 研究人员发现，NKCC1蛋白通过糖基化呈现出正确的形状, 将糖分子附着在蛋白质上的化学过程. NGLY1的作用是将这些糖分子从特定靶标上移除.
In the absence of NGLY1, Chow found, NKCC1 was overloaded with extra sugars, reducing activity in the cell by 50%. 没有NGLY1， NKCC1就不能正常工作，也就是将液体和离子移出细胞.
而应用于人类疾病还有很长的路要走, 从NGLY1患者的症状来看，NKCC1的作用是有意义的. NGLY1缺乏症的一个显著特征是不能分泌眼泪、汗水和唾液. 事实证明，缺乏NKCC1的患者也有这种症状. NKCC1 is active in salivary glands, sweat glands, and tear ducts, 这支持了这种分子在引起症状中起作用的观点.
“这都是通过基因筛选发现的 Drosophila," Chow says. “这确实说明了使用更简单的模式生物的力量, especially for rare diseases, where you want to get results faster."
-Written by Caroline Seydel
# # #
In addition to U of U Health scientists, 贡献者包括来自匹兹堡大学的研究人员, 杰克逊实验室和退伍军人事务部盐湖城卫生系统.
The study published as "果蝇筛选发现NKCC1是NGLY1缺陷的修饰因子。 并得到了美国国立卫生研究院的支持, Might Family, 以及格伦医学研究基金会.