对于数百万糖尿病患者来说，胰岛素是必不可少的药物. 但对于一些海洋捕食者来说，胰岛素是一种武器. 带着一阵毒液, 捕鱼的锥螺能迅速降低猎物的血糖，使其迅速瘫痪，失去防御能力. 这一非凡的现象激发了科学家们的灵感 大发娱乐斯坦福大学（Stanford University）和哥本哈根大学（University of Copenhagen）的研究人员正在为患者制造更好的注射胰岛素.
向下滚动或点击链接观看视频 video 一只锥螺使一条鱼麻痹.
在杂志上 自然化学生物学，科学团队报告了一种新的胰岛素，其设计基于海蜗牛的毒液， 圆锥kinoshitai. 通过引入生化特征，使蜗牛的胰岛素迅速开始工作, 他们发明了一种改良的人类胰岛素，希望能改善糖尿病患者的病情, 更直接地控制血糖.
“这项研究为开发更好的糖尿病患者治疗方法开辟了一条令人兴奋的途径."
“一直有这样的想法，如果有人能设计出一种非常快速的胰岛素类似物, 人们可以更好地控制糖尿病患者的血糖水平,海伦娜·萨法维说, 博士学位, 他是哥本哈根大学的生物学家. 她是该研究的共同通讯作者 克里斯托弗·希尔，民主党.菲尔。., 犹他大学医学院研究副院长, 以及斯坦福大学蛋白质化学家周鸿杰, Ph.D.
这种新分子是一种很有前途的治疗开发候选分子. 更广泛地说, 它揭示了一种意想不到的生化策略，可以将人胰岛素转化为一种速效化合物.
蜗牛的快速胰岛素
正常情况下, 人体胰岛素在胰腺中产生并储存，直到需要它来控制血糖和能量水平. 促进高效储存, 单个胰岛素分子聚集在一起, 先两人一组, 或二聚体, 然后分成6个一组. 但对于依赖胰岛素注射的人来说，分子配对的趋势是一个障碍. 直到聚集的分子分离，胰岛素才能从注射部位进入血液. 这会造成延迟，使糖尿病患者难以将血糖保持在最佳范围内, 增加并发症的风险.
锥蜗牛的有毒胰岛素，萨法维首先在一种叫做 圆锥geographus 在犹他大学Baldomero Olivera教授的实验室做博士后研究员, 引起了研究小组的注意，因为它们不会形成这些星团. “锥蜗牛不需要胰岛素来储存. 它想要一种能迅速麻痹鱼类的东西，”萨法维说. “当大发娱乐研究胰岛素时，大发娱乐发现它并不是六个胰岛素分子聚集在一起的. 只有一种胰岛素在鱼的猎物中起作用."
自从这项工作开始, 一些比天然人胰岛素形成更少簇的胰岛素已经可以用于患者. 希尔解释说，这些治疗胰岛素确实是成对的, 但它们比人类胰岛素更容易分离. 他说：“但是蜗牛能做得比这更好。. “蜗牛特别擅长将平衡一直转移到单体[单数]形式."
寻找答案
In 2020, 由周领导的团队, 然后是大发娱乐的教授, 通过结合几个关键的分子特征实现了向单体形式的相同转变 圆锥geographus 胰岛素转化为人胰岛素. 然后萨法维发现了这一点 圆锥geographus 不是唯一能分泌胰岛素的锥体蜗牛
大约有150种锥螺以鱼为食, 每个物种都有自己复杂的毒素鸡尾酒来制服猎物. 通过探索U of U收集的锥蜗牛毒液, 萨法维发现了一些含有胰岛素样分子的细胞. 令人惊讶的是, 其中一种有毒胰岛素的结构与由 圆锥geographus, 尽管它也是快速行动且无集群的. “这太神奇了, 因为它们使用非常不同的方法来接触胰岛素受体,周说.
一旦团队意识到 圆锥kinoshitai的 利用独特的生化策略，Chou开发了一种新的杂交胰岛素. 这种新分子保持了与人类胰岛素受体结合的能力，但不会形成簇状, 就像原来一样 圆锥geographus为胰岛素. 周说，在这一点上, 这两个杂交胰岛素分子, 每一种都基于两种锥螺中的一种的毒液, 作为潜在的治疗方法也有类似的前景.
艾伦·布莱克利（Alan Blakely）拍摄了详细的图像, 希尔实验室的一名研究生, 揭示这种新型混合胰岛素的工作原理. 布莱克利用冷冻电磁显微镜观察了这种新型胰岛素的结构，以及它如何与受体相互作用.
正常情况下, 人类胰岛素受体被胰岛素的同一区域激活，该区域将分子彼此连接起来，但产生了蜗牛-人类胰岛素杂交体, 此段已被删除，以防止集群. 希尔实验室的结构分析阐明了新型胰岛素是如何在没有胰岛素的情况下激活受体的.
准确了解这两种分子如何相互作用将有助于指导潜在的速效胰岛素的进一步开发.
“这项研究的真正美妙之处在于它跨越了广泛的科学领域, 从动物行为中一个有趣的问题的调查开始，并导致多学科, 合作开发一种潜在的治疗方法,希尔说。.
“这项研究为为糖尿病患者创造更好的治疗方法开辟了一条令人兴奋的途径,他说.
- 作者：Jennifer Michalowski
锥螺捕食并麻痹一条鱼. 由Baldomero Olivera博士大发娱乐提供.
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这项研究发表在“新型胰岛素诱导的对称和不对称受体构象连续体， 2022年3月14日 自然化学生物学.
这项研究是由大发娱乐的科学家领导的, 斯坦福大学和哥本哈根大学与沃尔特和伊丽莎霍尔研究所的研究人员合作, 马克斯·普朗克生物化学研究所, Technische Universität德累斯顿和弗林德斯大学.
这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持, 青少年糖尿病研究基金会, 德国联邦教育和研究部, 德意志Forschungsgemeinschaft, 澳大利亚国家卫生和医学研究委员会, Villum基金会和嘉士伯基金会.